Die A81 ist etwa 280 Kilometer lang und verläuft von Würzburg bis nach Gottmadingen an der schweizerischen Grenze. Sie führt durch die Bundesländer Bayern und Baden-Württemberg und kreuzt unter anderem die Autobahnen A6 (Autobahnkreuz Weinsberg) und A8 (Autobahndreieck Leonberg).
Wichtige Orte an der A81 sind unter anderem Stuttgart, Ludwigsburg, Villingen-Schwenningen, Sindelfingen im Landkreis Böblingen, Leonberg im Landkreis Böblingen, Böblingen, Singen im Landkreis Konstanz und Bietigheim-Bissingen im Landkreis Ludwigsburg.